LA DIANA: ENG

  • Proteína de membrana de las células endoteliales.
  • Capacidad de internalización
  • Vía del receptor de TGF-beta
  • Sobreexpresada en las células de la microvasculatura tumoral.
  • En tejido sano adulto, solo se han descrito niveles detectables de ENG en riñón y placenta.
  • Accesibilidad óptima desde la sangre
  • Asociada a angiogénesis y neovascularización en distintos tipos de cáncer.

EL ANTICUERPO: OMTX003

  • Los anticuerpos monoclonales (mAb) humanos  IgG1 anti-ENG OMTX003, A5 and mE12, se unen a las ENG humana y de ratón respectivamete, de manera dependiente a la concentración y con valores de EC50 en el orden subnanomolar y nanomolar.
  • El mAb OMTX005 A5 se internaliza rápidamente al interior de las células (75% en 60min)
  • El mAb OMTX005 A5 se une a la ENG de primate
  • En células HUVEC, la apoptosis aumenta en respuesta al mAb OMTX005 A5
  • La angiogénesis se reduce en respuesta al OMTX005 A5

LA CARGA TÓXICA:  LAS CITOLISINAS

Citolisinas naturales: tubolisinas:

  • Aisladas de Myxobacteria
  • Actividad citotóxica muy fuerte (rango nM a pM)
  • Inhibidoras de la polimerización de tubulina que bloquean la formación del huso mitótico.
  • Estables en fracción celular enriquecida en lisosomas.

cytolysins

 

Citolisinas sintéticas

  • Tetrapéptidos sintéticos análogos de las Tubolisinas naturales.
  • Bajo peso molecular: 780 g/mol
  • No son sustrato de los transportadores de fármacos (MDRs)
  • Altamente citotóxicas
  • Anti-angiogénicas
  • Fáciles de conjugar
  • Es factible obtener cantidad suficiente para desarrollo preclínico y clínico mediante síntesis total
  • El grupo funcional para la tecnología de enlace puede modificarse
  • Pueden aplicarse distintas tecnologías de enlace
  • Propiedad intelectual sólida
  • Se evaluaron in vitro y en modelos in vivo distintas combinaciones de citolisinas y linkers, y se seleccionó TAM558 como la estructura óptima para obtener las mayores actividad y estabilidad.

EL ADC: OMTX703

El TAM558, una citolisina-linker seleccionada, se ha conjugado a los anticuerpos humanos anti-ENG OMTX003, para generar el OMTX703 OMTX703 ha demostrado inhibir el crecimiento tumoral en un 100% en modelos preclínicos de Sarcoma de Ewing del MD Anderson Cancer Center.