LA DIANA: FAPα

– Glicoproteína de membrana de los fibroblastos asociados a cáncer.

– Capacidad de internalización

– Sobreexpresión en el estroma peritumoral del 90% de los tumores.

– No se ha descrito expresión del gen FAPα en tejidos sano, salvo una expresión leve en adipocitos, músculo liso, médula ósea y útero.

– Implicada en el remodelamiento de la matriz extracelular, el crecimiento tumoral y la metástasis.

– Participa en la supresión inmune ejercida por el tumor. La depleción de las células que expresaban FAPα en cáncer de páncreas permite recuperar el control inmunológico del crecimiento tumoral vía TNF-α e IFN-ƴ. La depleción de los CAFs que expresan FAPα contrarresta la falta de respuesta antitumoral de anticuerpos anti-PD-L1, sinergizando por lo tanto con inmunoterapia anti-PD-L1 en cáncer de páncreas

– Intentos anteriores de bloquear la actividad de FAPα han fracasado en Fase II por falta de eficacia. La aproximación de Oncomatryx no pretende bloquear FAPα, sino utilizarla como un sistema de vehiculización de las moléculas citotóxicas específico para que sean internalizadas por los CAFs.

EL ANTICUERPO: OMTX005

– El anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 humanizado anti-FAPα OMTX005 se une in vitro específicamente, y de manera dependiente de la concentración, a las proteínas FAPα humana y de ratón con valores de EC50 por debajo del rango nanomolar (0.33 y 0.25 nM), a células HT1080 transfectadas con FAPα y a fibroblastos asociados a tumor (CAFs) de pacientes, así como in vivo al estroma tumoral de ratones xenotransplantados con tumores de páncreas derivados de pacientes, tras administración intraperitoneal.

– La afinidad y especificidad del mAb humanizado OMTX005 no se ven alteradas por la conjugación a la carga tóxica TAM558 de Oncomatryx.

– El mAb humanizado anti-FAPα OMTX005 se internaliza rápidamente al interior de las células (85% en 60min).

OMTX005 cast

LA CARGA TÓXICA:  CITOLISINAS

Citolisinas naturales, Tubolisinas:

  • Aisladas de Myxobacteria
  • Actividad citotóxica muy fuerte (rango nM a pM)
  • Inhibidoras de la polimerización de tubulina que bloquean la formación del huso mitótico.
  • Estables en fracción celular enriquecida en lisosomas.

cytolysins

 

Citolisinas sintéticas

  • Tetrapéptidos sintéticos análogos de las Tubolisinas naturales.
  • Bajo peso molecular: 780 g/mol
  • No son sustrato de los transportadores de fármacos (MDRs)
  • Altamente citotóxicas
  • Anti-angiogénicas
  • Fáciles de conjugar
  • Es factible obtener cantidad suficiente para desarrollo preclínico y clínico mediante síntesis total
  • El grupo funcional para tecnología de enlace puede ser modificado
  • Pueden aplicarse distintas tecnologías de enlace
  • Propiedad intelectual sólida
  • Se evaluaron in vitro y en modelos in vivo distintas combinaciones de citolisinas y linkers, y se seleccionó TAM558 como la estructura óptima para obtener las mayores actividad y estabilidad.

EL ADC: OMTX705

La eficacia antitumoral del ADC de Oncomatryx anti-FAPα:citolisina TAM558,  el OMTX705, se probó en dos laboratorios diferentes, en varios modelos de cancer de pancreas, mama y pulmón subcutáneos de ratones xenoteansplantados con tumores derivados de pacientes.

OMTX705 provocó una inhibición del crecimiento tumoral del 100% en solitario, alcanzando regression tumoral en combinación con Gemcitabina o Abraxane.

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