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Nuestra plataforma
Oncomatryx ha desarrollado una plataforma propia de conjugados de anticuerpo-fármaco (ADCs) dirigidos contra el microambiente tumoral, una nueva generación de fármacos para tratar tumores sólidos metastásicos incurables hasta ahora.
Fármacos de Precisión
La medicina de precisión está marcando un hito en el campo de la oncología. Fármacos basados en anticuerpos monoclonales humanos diseñados específicamente para atacar proteínas asociadas al cáncer, están transformando radicalmente el tratamiento de esta enfermedad.
Anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra dianas terapéuticas en las células epiteliales tumorales revolucionaron el tratamiento del cáncer en los últimos años del Siglo XX. Ya en el S.XXI, nuevos anticuerpos terapéuticos dirigidos a potenciar la respuesta inmune contra el tumor demostraron eficacia en algunos tumores resistentes a la primera generación de anticuerpos. Y la conjugación de la primera generación de anticuerpos con potentes fármacos citotóxicos generó una tercera oleada de fármacos biotecnológicos, ADCs, que aunaban la especificidad y seguridad de los anticuerpos con una potencia mucho mayor.
NUEVAS DIANAS. NUEVOS ANTICUERPOS. NUEVOS ADCs
Desde el inicio de la «guerra contra el cáncer» hace casi cinco décadas, la Ciencia ha logrado avances significativos en la prevención y tratamiento de etapas tempranas de esta enfermedad. Sin embargo, los avances han sido limitados en etapas avanzadas e invasivas del Cáncer.
El campo de batalla debe ampliarse.
Cada vez hay más evidencia que respalda el desarrollo de fármacos de precisión dirigidos no solo a las células epiteliales tumorales, sino también a los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) en el microentorno tumoral.
En la pionera aproximación terapéutica de Oncomatryx, ampliamos las estrategias de combate. Nos enfocamos en el desarrollo de nuevos anticuerpos terapéuticos y nuevos ADCs dirigidos a proteínas específicas localizadas en el microambiente tumoral, más concretamente en los fibroblastos asociados al tumor. Este planteamiento representa una nueva frontera en el tratamiento del cáncer, apuntando no a las células epiteliales tumorales, sino a las células estromales que promueven la invasión tumoral, la resistencia a los tratamientos y la supresión de la respuesta inmune contra el tumor.
NUESTRO DESAFÍO EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL
En el corazón de la resistencia de los tumores sólidos metastásicos se encuentra el intrincado microambiente tumoral, constituido por células endoteliales, células del sistema inmume y fibroblastos asociados al tumor (Cancer-Associated Fibroblasts o CAFs). Las células cancerosas interactúan con este microambiente, volviéndose más resilientes y desafiando los enfoques terapéuticos convencionales.
UNA NUEVA GENERACIÓN DE ADC
En Oncomatryx, estamos liderando una nueva revolución, con una plataforma de ADCs diseñada específicamente para abordar el desafío del microambiente de los tumores sólidos metastásicos.
LAS CLAVES DE NUESTRA PLATAFORMA
1. Anticuerpos Selectivos para el Microambiente: Desarrollamos anticuerpos altamente selectivos, diseñados para reconocer y dirigirse a proteínas específicas en el microambiente tumoral, más concretamente en los Fibroblastos Asociados al Tumor. Una precisión que asegura que nuestro tratamiento se centre en el epicentro del desafío.
2. Nuestra propia carga citotóxica o Payload: Las Citolisinas, nuestro propio Payload, son agentes citotóxicos diseñados para maximizar el impacto terapéutico, evitar la resistencia, potenciar la respuesta antitumoral del sistema inmunológico y minimizar los efectos secundarios no deseados en los tejidos sanos circundantes.
Las Citolisinas fueron desarrollados en colaboración con Tube Pharmaceuticals GmbH, una empresa biofarmacéutica austríaca liderada por el prestigioso químico alemán Dr. Wolfgang Richter, y posteriormente adquirida por Oncomatryx en 2023.
3. Nuestra propia estrategia de conjugación: Hemos desarrollado una estrategia de conjugación que proporciona una estabilidad inigualable a los ADC en el torrente sanguíneo del paciente. Esta estabilidad evita la liberación no específica de la carga terapéutica en la sangre, asegurando que el agente citotóxico llegue directamente a los fibroblastos en el microentorno tumoral. De este modo, se minimizan los efectos secundarios del tratamiento y se maximiza su eficacia.
LAS VENTAJAS ÚNICAS DE NUESTRA PLATAFORMA
1. Nos dirigimos al epicentro del problema: Nuestros ADCs se concentran en el microambiente cercano al tumor, atacando directamente las estrategias defensivas desarrolladas por las células tumorales.
2. Conseguimos mayor eficacia: Complementamos la potencia citotóxica característica de los ADCs, con un payload que no genera resistencia y que estimula la respuesta antitumoral del sistema inmune.
3. Reducimos los efectos secundarios: La especificidad de expresión de nuestras dianas terapéuticas en los fibroblastos asociados al tumor y la imbatible estabilidad de nuestros ADCs en la sangre del paciente, se traducen en un tratamiento más seguro, más tolerable y una mejora en la calidad de vida de los pacientes al minimizar los efectos adversos.
PIPELINE
Nuestra misión se centra en abordar necesidades médicas no cubiertas dentro del campo de la oncología, en particular tumores sólidos metastásicos resistentes a quimioterapias convencionales, sofisticadas inmunoterapias y modernos ADCs. Impulsados por la excelencia científica, trabajamos incansablemente para descubrir y desarrollar tratamientos eficaces. Nuestro pipeline refleja este compromiso con la innovación y nuestra esperanza por marcar una diferencia significativa en la vida de los pacientes.
Te invitamos a conocer más sobre nuestro trabajo, nuestros ADCs dirigidos contra el microambiente tumoral, OMTX705, OMTX703 y OMTX707, sus avances y cómo, juntos, estamos marcando el camino hacia un futuro donde el cáncer pueda ser tratado de manera más eficaz y segura.
OMTX705
La eficacia antitumoral de nuestro ADC anti-FAP, OMTX705, se demostró en dos laboratorios diferentes académicos y tres CROs, en varios modelos de cáncer de páncreas, mama, ovario y pulmón de ratones xenotransplantados con tumores derivados de pacientes. OMTX705 provocó una inhibición del crecimiento tumoral del 100% en solitario, alcanzando regresión tumoral completa en ratones con un sistema inmune humanizado y la mayor potencia en combinación con inmunoterapia o quimioterapia.
OMTX705 está ya en fase clínica en Europa y USA, lo que está permitiendo recopilar datos muy emocionantes sobre la seguridad y eficacia antitumoral en pacientes con tumores sólidos metastásicos incurables hasta ahora.
LA DIANA → ¿QUÉ ES FAP?
FAP (Fibroblast Activation Protein) es una glicoproteína de membrana de los fibroblastos asociados al tumor en el microambiente que le rodea. Estos fibroblastos asociados al tumor juegan un papel crucial en su invasividad, resistencia al tratamiento y supresión de la respuesta inmune antitumoral. Algunos puntos clave de FAP:
- Tiene una alta capacidad de internalización, facilitando la entrada del payload en el fibroblasto asociado al tumor.
- Se sobreexpresa en el estroma peritumoral del 90% de los tumores sólidos metastásicos.
- No se ha descrito expresión de FAP en tejidos sanos, salvo una expresión leve en adipocitos, músculo liso, médula ósea y útero.
- Está implicada en la remodelación de la matriz extracelular, el crecimiento tumoral y la metástasis.
Enfoques anteriores que intentaban bloquear la actividad de FAPα han fracasado en la Fase II debido a la falta de eficacia. Nuestro enfoque no busca bloquear FAPα, sino utilizarlo como un vehículo de internalización específico de los CAF para transportar moléculas citotóxicas.
EL ANTICUERPO
El anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 humanizado anti-FAP OMTX005 se une específicamente, con valores sub-nanomolares de EC50 y de manera dependiente de la concentración, a las proteínas FAP humana y de ratón, (0.33 y 0.25 nM), expresadas en la membrana de células HT1080 transfectadas con FAP, fibroblastos primarios asociados a tumor de pacientes, así como in vivo a FAP en fibroblastos del estroma tumoral de ratones xenotransplantados con tumores de páncreas derivados de pacientes, tras administración intraperitoneal.
- La afinidad y especificidad del mAb humanizado OMTX005 no se ven alteradas por la conjugación a la carga tóxica citolisina de Oncomatryx.
- El mAb humanizado anti-FAPα OMTX005 se internaliza rápidamente al interior de las células (85% en 60 min).
LA CARGA TÓXICA
Citolisinas sintéticas
- Inhibidoras de la polimerización de tubulina que bloquean la formación del huso mitótico. Tetrapéptidos sintéticos análogos de las Tubolisinas naturales.
- Bajo peso molecular: 780 g/mol
- No son sustrato de las proteínas transportadores de fármacos Pgp-mediated (MultiDrug Resistance Proteins)
- Altamente citotóxicas
- Anti-angiogénicas
- Fáciles de conjugar
- Es factible obtener cantidad suficiente para desarrollo preclínico y clínico mediante síntesis total
- El grupo funcional para tecnología de enlace puede ser modificado
- Pueden aplicarse distintas tecnologías de enlace
- Propiedad intelectual sólida
Se evaluaron in vitro y en modelos in vivo distintas combinaciones de citolisinas, linkers y spacers, y se seleccionó la citolisina-TAM558 como la estructura óptima para obtener la mayor actividad y estabilidad en sangre.
Nuevo mecanismo de acción
Modelos murinos PDX
➟ 100% de inhibición del crecimiento tumoral y regresión en modelos murinos PDX de cáncer de páncreas, gástrico, ovario,mama triple negativo y pulmón, con o sin sistemas inmunológicos humanizados, sin toxicidad significativa.
➟ Superioridad demostrada tanto frente a la quimioterapia clásica como a los fármacos de inmunoterapia moderna disponibles en el mercado, tanto como agente único como en terapias combinadas.
➟ Superioridad demostrada frente a otros ADC dirigidos contra FAP, con cargas terapéuticas distintas.
Toxicidad GLP en primates no humanos
Toxicidad para dosis repetidas
➟ Estudio no pivotal:
- Fase MTD: 6 niveles de dosis crecientes hasta 100 mg/kg → Sin efectos adversos en ninguna dosis.
- Fase FD: Dos dosis de 80 mg/kg administrados en el día 1 y el día 8 → Sin efectos adversos. Análisis TK: OMTX705 – Cmax: 2.180 µg/mL; t1/2: 54,5 h; AUC: 99.900 h*µg/mL; CL: 0,696 mL/h/kg
➟ Estudio pivotal:
- Estudio GLP: Estudio GLP de toxicidad por dosis repetida de 28 días en monos. OMTX705 administrado una vez por semana durante cuatro semanas, en dosis de 10, 30 y 80 mg/kg.
- No se observaron efectos adversos a ninguna de las dosis evaluadas.
- No se detectó exposición a Cytolysin en ninguna dosis de OMTX705.
- 80 mg/kg fue considerado el NOAEL y el HNSTD en monos.
Ensayos clínicos
Ensayo de escalado de dosis en Fase I en tumores sólidos altamente invasivos y leiomiosarcomas.
➟ Objetivo primario: seguridad y tolerabilidad.
➟ Diseño de escalado de dosis 3+3.
➟ Administración como agente único.
➟ Combinación con Pembrolizumab.
➟ IND e IMPD aprobados.
➟ Primer paciente tratado en la UE: octubre 2022.
➟ Primer paciente tratado en EE.UU.: mayo 2023.
COMPANION DX
INVASCAN: diagnóstico y pronóstico de tumores invasivos
InvaScan es una nueva y precisa herramienta para el diagnóstico y pronóstico de tumores invasivos. Es un sistema de tinción inmunohistoquímica de tejidos, basado en un anticuerpo monoclonal que detecta Collagen XI-α1 en muestras de biopsia de carcinomas invasivos, optimizado para su uso en las plataformas habituales de los servicios de anatomía patológica.
VENTAJAS TÉCNICAS
- Es específico para COL11A1 y no presenta reacción cruzada con otros colágenos similares, como el COL5A1. Además, marca de forma clara los fibroblastos asociados al tumor.
- Detecta COL11A1 en muestras de distintos tejidos con alta sensibilidad, especificidad y reproducibilidad.
- Está optimizado para ser utilizado en las plataformas de tinción automatizadas de uso común en los laboratorios de patología, facilitando su implementación en la rutina clínica.
- Validaciones multicéntricas en Europa y EEUU han demostrado su utilidad clínica para diagnosticar o pronosticar cáncer de colon, páncreas, riñón, mama ovario y cabeza y cuello.
COL11A1 también ha sido descrito como un biomarcador útil para el diagnóstico, pronóstico y predicción de quimiorresistencia de varios tipos de tumores diferentes:
- Cáncer de Páncreas: Se detectó COL11A1 en el estroma desmoplásico de los adenocarcinomas ductales pancreáticos, diferenciándolos de la pancreatitis crónica y los carcinomas ampulares. (García-Pravia et al. 2013. PloS ONE 8(10): 1-13).
- Cáncer de Colon: Se identificó COL11A1 en el estroma de pólipos colónicos con componente maligno, permitiendo diferenciarlos de los pólipos benignos. (Galván JA. et al. BMC Cancer 2014; 14:867).
- Cáncer de Mama: Se encontró COL11A1 en el estroma desmoplásico de los carcinomas infiltrantes, diferenciándolos de las lesiones inflamatorias y esclerosantes benignas. DMTX invaScan facilita el diagnóstico de tumores mamarios infiltrantes en biopsias con alta sensibilidad y especificidad. (Fuentes-Martínez N. et al. Histol Histopathol. 2015; 30(1):87-93).
- Papilomas Mamarios: Pronóstico de recurrencia y progresión maligna de lesiones papilares mamarias no malignas. Validado mediante IHC en biopsias con aguja gruesa de papilomas intraductales mamarios que fueron extirpados y seguidos por más de 5 años. (Freire J. et al. BioMed Research International 2015; In Press).
- Cáncer de Cabeza y Cuello: Se detectó COL11A1 en el estroma desmoplásico de carcinomas escamosos, diferenciándolos de lesiones benignas como fibrosis, inflamación, leucoqueratosis, úlceras e hiperplasia.
- Cáncer de Riñón: Se identificó COLLAGEN XI-α-1 en el estroma desmoplásico de los carcinomas renales, diferenciándolos de oncocitomas.
- Cáncer de Pulmón: Se detectó COLLAGEN XI-α-1 en el estroma desmoplásico de adenocarcinomas con patrón lepídico, facilitando la diferenciación entre adenocarcinomas in situ y fibrosis pulmonar.
- Cáncer de Ovario: Se identificó COL11A1 en tumores malignos de ovario, diferenciándolos de tumores benignos y lesiones no malignas. Además, COLLAGEN XI-α-1 es útil para evaluar la invasividad de los implantes tumorales borderline. Se ha correlacionado el aumento de la expresión de COL11A1 con mayor invasividad tumoral, metástasis y recurrencia. (Cheon, DJ. et al. Clin Cancer Res. 2014; 20(3):711-723).
- Cáncer de Vejiga: Se detectó COL11A1 en el estroma de carcinomas invasivos de vejiga (pT2), diferenciándolos de tumores superficiales y lesiones benignas. (Freire et al. 2014. Pathology Journal of the RCPA. 46:S135).
Además ……
Companion Diagnostics de los fármacos de precisión de Oncomatryx
Estamos desarrollando y validando Kits de Diagnóstico para identificar y monitorizar a los pacientes susceptibles de beneficiarse del tratamiento con nuestros fármacos de precisión dirigidos al microambiente tumoral.
