LA DIANA: ENG
- Proteína de membrana de las células endoteliales.
- Capacidad de internalización
- Vía del receptor de TGF-beta
- Sobreexpresada en las células de la microvasculatura tumoral.
- En tejido sano adulto, solo se han descrito niveles detectables de ENG en riñón y placenta.
- Accesibilidad óptima desde la sangre
- Asociada a angiogénesis y neovascularización en distintos tipos de cáncer.
EL ANTICUERPO: OMTX003
- Los anticuerpos monoclonales (mAb) humanos IgG1 anti-ENG OMTX003, A5 and mE12, se unen a las ENG humana y de ratón respectivamete, de manera dependiente a la concentración y con valores de EC50 en el orden subnanomolar y nanomolar.
- El mAb OMTX005 A5 se internaliza rápidamente al interior de las células (75% en 60min)
- El mAb OMTX005 A5 se une a la ENG de primate
- En células HUVEC, la apoptosis aumenta en respuesta al mAb OMTX005 A5
- La angiogénesis se reduce en respuesta al OMTX005 A5
LA CARGA TÓXICA: LAS CITOLISINAS
Citolisinas naturales: tubolisinas:
- Aisladas de Myxobacteria
- Actividad citotóxica muy fuerte (rango nM a pM)
- Inhibidoras de la polimerización de tubulina que bloquean la formación del huso mitótico.
- Estables en fracción celular enriquecida en lisosomas.
Citolisinas sintéticas
- Tetrapéptidos sintéticos análogos de las Tubolisinas naturales.
- Bajo peso molecular: 780 g/mol
- No son sustrato de los transportadores de fármacos (MDRs)
- Altamente citotóxicas
- Anti-angiogénicas
- Fáciles de conjugar
- Es factible obtener cantidad suficiente para desarrollo preclínico y clínico mediante síntesis total
- El grupo funcional para la tecnología de enlace puede modificarse
- Pueden aplicarse distintas tecnologías de enlace
- Propiedad intelectual sólida
- Se evaluaron in vitro y en modelos in vivo distintas combinaciones de citolisinas y linkers, y se seleccionó TAM558 como la estructura óptima para obtener las mayores actividad y estabilidad.
EL ADC: OMTX703
El TAM558, una citolisina-linker seleccionada, se ha conjugado a los anticuerpos humanos anti-ENG OMTX003, para generar el OMTX703 OMTX703 ha demostrado inhibir el crecimiento tumoral en un 100% en modelos preclínicos de Sarcoma de Ewing del MD Anderson Cancer Center.